Figlia di un aristocratico russo, sin da bambina Lou manifesta un'intelligenza acuta e una personalità indipendente e ribelle. Rompendo tutti gli stereotipi femminili dell'epoca scelse di vivere una vita libera e indipendente, affascinando con i suoi modi schietti schiere di artisti e di intellettuali.
Quando Nietzsche la conobbe, se ne innamorò perdutamente. Così pure Paul Rée. Ma Lou oppose un rifiuto ad entrambi, accettando invece di restare loro amica per discutere di filosofia. Lou era legata affettivamente e intellettualmente ai due uomini, ma non accettò mai alcuna relazione sentimentale o sessuale con loro. Ne seguì un intenso scambio epistolare e il filosofo Nietzsche la definì «acuta come un'aquila e coraggiosa come un leone».
In seguito Lou ebbe una relazione sentimentale con il poeta boemo Rainer Maria Rilke, di quindici anni più giovane di lei. La relazione durò quattro anni, ma i due rimasero legati da un profondo affetto per tutta la vita. Nel 1911 Lou prese parte al Congresso della Società psicanalitica di vienna dove conobbe Freud. Al termine degli studi con Freud divenne lei stessa psicoterapeuta. Diceva di se stessa: “Non so vivere secondo un modello e non potrò mai servire da modello ad alcuno; invece, quel che farò sarà vivere la mia vita come mi piace, qualunque cosa accada.”
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